2025年10月16日，由海特生物開發(fā)的具有獨(dú)立自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重組人神經(jīng)生長因子（Recombinant Human Nerve Growth Factor, rhNGF）眼用制劑HT006.2.2滴眼液Ia臨床試驗(yàn)（以下簡稱本試驗(yàn)）：結(jié)果正式見刊European Journal of Pharmaceutical Sciences（1區(qū)，影響因子4.7）。

本試驗(yàn)是一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增I期臨床研究（ChiCTR2500100332），旨在評(píng)價(jià)HT006.2.2滴眼液在中國健康志愿者中的安全性、耐受性、免疫原性和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征，研究單位為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院。

本研究分為A、B、C三部分。A部分（單次給藥劑量爬坡，SAD）和B部分（多次給藥劑量爬坡，MAD）研究均設(shè)四個(gè)劑量組：5 μg/mL、20 μg/mL、60 μg/mL和120 μg/mL，每個(gè)劑量組包括8例受試者，以3:1的比例隨機(jī)分配接受HT006.2.2滴眼液或安慰劑。采集血清樣本進(jìn)行全身PK分析和抗藥抗體（ADA）檢測。C部分包括兩個(gè)單劑量組（20 μg/mL和60 μg/mL），在預(yù)設(shè)時(shí)間點(diǎn)收集淚液樣本進(jìn)行淚液PK分析。本研究共計(jì)招募了163例受試者，其中161例接受了給藥并按計(jì)劃完成研究。

在這項(xiàng)首次人體研究中，HT006.2.2滴眼液（5至120 μg/mL）在SAD和MAD部分均顯示出良好的耐受性。劑量遞增至最高劑量120 μg/mL（每次給藥1滴，每天3次，連續(xù)6天，第6天給藥1次），仍顯示良好耐受性，未達(dá)到最大耐受劑量（MTD）。值得注意的是，HT006.2.2滴眼液組的總體不良事件（AE）發(fā)生率并未超過安慰劑組，并且各劑量組組間未見劑量依賴的治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率與嚴(yán)重程度的升高，大多數(shù)AE的嚴(yán)重程度為1級(jí)，可在短時(shí)間內(nèi)自發(fā)消退。

HT006.2.2滴眼液（20 μg/mL）的淚液PK分析顯示HT006.2.2消除半衰期（t1/2）為4.21小時(shí)。值得注意的是，60 μg/mL組HT006.2.2在4 h時(shí)的淚液濃度高于20 μg/mL組在2 h時(shí)的淚液濃度。這些發(fā)現(xiàn)支持探索60 μg/mL給藥方案——每4小時(shí)一滴（每日3次）給藥——以提高臨床使用的便利性。

NGF作為一種潛在的治療策略，對(duì)于涉及角膜、結(jié)膜、視網(wǎng)膜或視神經(jīng)損傷或退行性變化的各種眼部疾病，包括神經(jīng)營養(yǎng)性角膜炎（NK）、角膜潰瘍、干眼癥、色素性視網(wǎng)膜炎或青光眼等，具有顯著的治療前景。

NGF滴眼液已在臨床上應(yīng)用并被證明可有效恢復(fù)角膜神經(jīng)功能。東沛制藥（Dompé）含有重組人神經(jīng)生長因子（rhNGF）的塞奈吉明滴眼液（Cenegermin，商品名：歐適維（Oxervate®））于2017年在歐盟被批準(zhǔn)用于治療中度至重度NK，并于2018年在美國獲批用于治療NK。兩項(xiàng)關(guān)鍵的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，塞奈吉明滴眼液治療使更高比例的中度至重度NK患者實(shí)現(xiàn)角膜完全愈合。在中國，塞奈吉明滴眼液也因被列入了國家首批臨床急需境外用藥清單，基于海外臨床數(shù)據(jù)免除國內(nèi)臨床，于2020年8月12日獲NMPA批準(zhǔn)進(jìn)口上市，用于治療中重度神經(jīng)營養(yǎng)性角膜炎。

然而，作為一款罕見疾病的治療藥物，塞奈吉明滴眼液定價(jià)不菲。據(jù)公開渠道的數(shù)據(jù)顯示，其參考價(jià)格約為3.6萬元/盒(7支)，以一個(gè)療程8周計(jì)，所需要的單藥治療費(fèi)用便高達(dá)28.8萬，于很多患者而言難以接受，而-20℃的儲(chǔ)存條件及復(fù)雜的給藥方式也進(jìn)一步降低了塞奈吉明的患者依從性。2022年東沛制藥停止了塞奈吉明在中國的推廣，目前國內(nèi)的NK患者處于無藥可用的困境。

HT006.2.2滴眼液是rhNGF的優(yōu)化形式，是處于臨床開發(fā)階段的用于NK和其他眼部疾病的候選藥物。臨床前研究表明，HT006.2.2滴眼液和塞奈吉明滴眼液表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)纳锘钚?，具有治療NK的臨床潛力。與塞奈吉明滴眼液相比，HT006.2.2具有明顯的優(yōu)勢：在生產(chǎn)技術(shù)方面，HT006.2.2采用中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO-S）真核表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)，使NGF蛋白的翻譯后修飾更接近天然狀態(tài)，而塞奈吉明是采用大腸桿菌原核表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)制備；盡管兩者都共享第1至第117位的天然人NGF氨基酸殘基作為活性成分，但HT006.2.2具有增強(qiáng)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的N端甘氨酸（Gly）殘基。因此，與塞奈吉明滴眼液要求的-20°C儲(chǔ)存不同，HT006.2.2在2-8°C下保持穩(wěn)定至少24個(gè)月，顯著降低了儲(chǔ)存和運(yùn)輸成本。在包裝設(shè)計(jì)中，HT006.2.2采用單劑量一次性包裝，與塞奈吉明滴眼液相比，降低了成本，簡化了使用操作，最大限度地降低了污染風(fēng)險(xiǎn)，提高了患者的依從性。

綜上所述，HT006.2.2滴眼液若獲批上市，有望重塑NK患者的治療格局，關(guān)于本產(chǎn)品的后續(xù)臨床探索正按計(jì)劃進(jìn)行中。